Бесплатная курьерская доставка до дома при заказе от 3000руб.
Аналоги Ралеф
Инструкция по применению на Ралеф
Состав
1 таблеткасодержит:
Действующеевещество:
Лефлуномид 10мг/20 мг;
Вспомогательныевещества:
Гипромеллоза(гидроксипропилметилцеллюлоза) 16,0 мг/32,0 мг, лактоза безводная 39,0 мг/78,0мг, крахмал кукурузный 22,8 мг/45,6 мг, кросповидон 8,0 мг/16,0 мг, кремниядиоксид коллоидный безводный (аэросил) 2,0 мг/4,0 мг, тальк 2,0 мг/4,0 мг,магния стеарат 0,2 мг/0,4 мг;
Вспомогательныевещества для оболочки:
Гипролоза(гидроксипропилцеллюлоза) 2,16 мг/4,32 мг, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль6000) 0,14 мг/0,28 мг, титана диоксид 0,54 мг/1,08 мг, тальк 0,16 мг/0,32мг.
Описание
Круглыедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белогоцвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Фармакодинамика
Лефлуномидявляется базисным противоревматическим средством и обладаетантипролиферативными, иммуномодулирующими, иммуносупрессивными ипротивовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида А771726ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативнойактивностью. А771726 в условиях in vitro тормозит вызванную митогенамипролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавлениев клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательносвязывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется егосвойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидногоартрита. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2(CD-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическоедействие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделяхаутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшаетсимптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной формеревматоидного артрита и псориатического артрита.
Терапевтическийэффект обычно проявляется через 4–6 недель и может нарастать в дальнейшем напротяжении 4–6 месяцев.
Фармакокинетика
Лефлуномидбыстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм вкишечной стенке и печени). В плазме, моче или кале были замечены лишь следовыеколичества неизмененного лефлуномида. Единственным определяемым метаболитомявляется А771726, ответственный за основные свойства лефлуномида in vivo.
При приемевнутрь абсорбируется от 82 до 95% лефлуномида. Максимальные плазменныеконцентрации А771726 определяются от 1 до 24 часов после однократно принятойдозы. Лефлуномид может применяться вместе с пищей. Из-за очень длительногопериода полувыведения А771726 (около 2 недель) использовалась нагрузочная доза100 мг в день в течение 3-х дней. Это позволило быстро достигнуть равновесногосостояния плазменной концентрации А771726. Без нагрузочной дозы для достиженияравновесной концентрации потребовался бы 2-х месячный прием лефлуномида. Висследованиях с многократным назначением лефлуномида фармакокинетическиепараметры А771726 были дозозависимыми в диапазоне доз от 5 мг до 25 мг. В этихисследованиях клинический эффект был тесно связан с плазменной концентрациейА771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг в сутки средниеплазменные концентрации А771726 при равновесном состоянии имели значение 35мкг/мл.
В плазмепроисходит быстрое связывание А771726 с альбуминами. Несвязанная фракцияА771726 составляет примерно 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно инесколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хроническойпочечной недостаточностью.
Лефлуномидметаболизируется до одного главного метаболита А771726 и несколькихвторостепенных метаболитов, включая 4-трифлюорометилаланин. Биотрансформациялефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируютсянесколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточныхфракциях. Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическимингибитором цитохрома Р450) и рифампицином (неспецифическим индукторомцитохрома Р450) показали, что in vivo CYP-энзимы вовлечены в метаболизмлефлуномида только в незначительной степени.
ВыведениеА771726 из организма медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/час. Лефлуномид выводится с фекалиями (вероятно за счет билиарной экскреции) и смочой. Период полувыведения лефлуномида составляет около 2 недель.
У пациентов,находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД),фармакокинетика А771726 подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстроевыведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, чтосвязано не с его экстракцией в диализат, а с вытеснением из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный периодполувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременноувеличивается объем распределения.
У пациентов спеченочной недостаточностью данные о фармакокинетике лефлуномида отсутствуют.
У пациентовмоложе 18 летфармакокинетические характеристики не изучались.
У пациентовпожилого возраста(65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют среднейвозрастной группе.
Показания к применению
Как базисноесредство для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артритас целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных поврежденийсуставов.
Активная формапсориатического артрита.
Cпособ применения и дозы
Внутрь, глотаяцеликом, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи никак не влияетна всасывание лефлуномида.
Лечениелефлуномидом должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт леченияревматоидного артрита и псориатического артрита.
Рекомендации поконтролю за лечением указаны в разделе «Особые указания».
Режимдозирования
Лечениеревматоидного артрита (РА)
Рекомендуемаядоза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки. При приеме дозы 20 мг 1 разв сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы)эффективность лефлуномида при РА не уменьшалась. В случае плохой переносимости20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.
Лечениепсориатического артрита (ПсА)
Рекомендуемаядоза составляет 20 мг лефлуномида 1 раз в сутки.
При обоихпоказаниях терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и можетнарастать в дальнейшем до 4–6 месяцев.
Терапия обычнопроводится в течение длительного времени.
Особые группыпациентов
Пациенты снарушениями функции печени
Рекомендации покоррекции дозы или отмене препарата в зависимости от выраженности или стойкостиподъема аланинаминотрансферазы (AЛT) на фоне приема лефлуномида приведены вразделе «Особые указания».
Пациенты снарушением функции почек
Имеющегося внастоящее время опыта недостаточно, чтобы дать специальные рекомендации порежиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать,что активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам.
Пациентыпожилого возраста
Не требуетсякоррекции дозы для пациентов старше 65 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Клиническиеисследования по оценке лефлуномида у беременных женщин не проводились. ОднакоА771726 обладает тератогенным действием у животных (крысы, кролики) и можетоказать вредное влияние на плод у человека.
Лефлуномидпротивопоказан при беременности или женщинам детородного возраста, которые непользуются надежной контрацепцией при лечении лефлуномидом и какое-то времяпосле лечения (период ожидания или сокращенный период «отмывания»; см. ниже). До начала лечения лефлуномидом необходимо убедиться в отсутствии беременности.
Пациентокнеобходимо информировать о том, что как только наступает задержкаменструального цикла или, если есть иная причина предполагать наступлениебеременности, они должны незамедлительно сообщить об этом врачу, чтобы сделатьтест на беременность. В случае положительного теста на беременность врач долженобсудить с пациенткой возможный риск, которому подвергается даннаябеременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболитав крови с помощью описанной ниже процедуры «отмывания» поможет при первой задержкеменструального цикла снизить риск, которому подвергается эмбрион со сторонылефлуномида.
При приеме понеосторожности лефлуномида в первом триместре беременности у пациенток сревматоидным артритом с дальнейшей отменой препарата и проведением процедуры«отмывания» с колестирамином (см. ниже) значимые пороки развития были выявленыу 5,4% живых новорожденных в сравнении с 4,2% таковых в группе женщин сревматоидным артритом, не принимавших лефлуномид, и 4,2% таковых в группездоровых беременных женщин, не принимавших лефлуномид.
Женщинам,которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть, рекомендуется следоватьодной из нижеуказанных процедур, чтобы быть уверенными в том, что плод не будетподвержен воздействию токсичных концентраций А771726 (контрольная концентрацияниже 0,02 мг/л), так как по имеющимся данным концентрация активного метаболитав плазме менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) предполагает минимальный тератогенныйриск.
Период ожидания
Можно ожидать,что концентрация А771726 в плазме крови может быть выше 0,02 мг/л в течениедлительного периода. Считается, что его концентрация может стать меньше0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом.
Первый разконцентрация А771726 в плазме крови измеряется по истечении двухлетнего периодаожидания.
После этогонеобходимо измерить концентрацию А771726 в плазме крови, как минимум, через14 дней.
Процедура«отмывания»
Послепрекращения лечения лефлуномидом:
- колестирамин8 г вводится 3 раза в день в течение 11 дней;
- вкачестве альтернативы 50 г активированного угля, измельченного в порошок,вводится 4 раза в день в течение 11 дней.
Независимо отвыбранной процедуры «отмывания» необходимо провести проверку двумя отдельнымитестами с интервалом, как минимум, в 14 дней и подождать полтора месяца с тогомомента, когда концентрация А771726 в плазме крови впервые будет зафиксировананиже 0,02 мг/л, до момента оплодотворения.
Необходимопроинформировать женщин детородного возраста о том, что должно пройти 2 годапосле прекращения лечения лефлуномидом, прежде чем они могут пытатьсязабеременеть. Если двухлетний период ожидания при надежной контрацепции кажетсянеобоснованным, можно посоветовать провести процедуру «отмывания» впрофилактических целях.
И колестирамин,и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов,поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают стопроцентнойгарантии в период «отмывания» с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Период грудноговскармливания
Исследования наживотных показали, что лефлуномид или его метаболиты переходят в грудноемолоко. Поэтому применение лефлуномида в период грудного вскармливанияпротивопоказано. В зависимости от важности лечения для матери следует решить,будет ли проводиться грудное вскармливание или будет начато лечениелефлуномидом, при котором от грудного вскармливания придется отказаться.
Противопоказания
Гиперчувствительностьк лефлуномиду и терифлуномиду или любому другому компоненту препарата.
Нарушенияфункции печени, ранее существующие заболевания печени.
Тяжелый иммунодефицит(например, СПИД).
Серьезныенарушения костномозгового кроветворения или тяжелая анемия, лейкопения,нейтропения или тромбоцитопения не связанные с ревматоидным или псориатическимартритом.
Тяжелые,неконтролируемые инфекции.
Почечнаянедостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести (ввиду малого опытаклинического наблюдения).
Тяжелаягипопротеинемия (например, при нефротоксическом синдроме).
Беременность.
Женщинамрепродуктивного возраста, не исключающим возможность забеременеть в периодлечения лефлуномидом, после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзябеременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболитаостается выше 0,02 мг/л.
Беременностьдолжна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.
Период грудноговскармливания.
Мужчины,получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможномтоксическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препаратамужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши.
Возраст до 18лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности в этой группепациентов).
Непереносимостьлактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т. к. в составпрепарата входит лактоза безводная).
С осторожностью
Пациенты синтерстициальными заболеваниями легких (повышенный риск развитияинтерстициального поражения легких).
Пациенты слегкой и умеренной степенью выраженности анемии, лейкопении, нейтропении,тромбоцитопении и нарушениями костномозгового кроветворения (в т. ч. в анамнезе);пациенты, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидомлекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием;пациенты с отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечениялефлуномидом, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов (требуетсячастый гематологический контроль).
Возраст более 60лет, одновременное применение других нейротоксических препаратов и сахарныйдиабет (повышенный риск развития периферической нейропатии).
Почечная недостаточностьлегкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 80 мл/мин, но более50 мл/мин), ввиду ограниченного опыта клинического применения.
Побочные действия
Частота развитиянежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (>=1/10случаев), часто (>=1/100 и <1/10 случаев), нечасто (>=1/1000 и<1/100 случаев), редко (>=1/10000 и <1/1000 случаев) и очень редко(<1/10000 случаев). Нежелательные реакции, частоту развития которых непредставляется возможным оценить по доступным данным, имеют обозначение«частота неизвестна».
Со сторонысердечно-сосудистой системы: часто — повышение артериальногодавления.
Со стороныжелудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, анорексия,поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит,изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе; нечасто — нарушениявкусовых ощущений; очень редко — панкреатит.
Со стороны дыхательнойсистемы, органов грудной клетки и средостения: редко —интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит),с возможным летальным исходом.
Со стороныобмена веществ и питания: часто — незначительное повышение креатинфосфокиназы(КФК), снижение массы тела; нечасто — гипокалиемия, незначительнаягиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна —незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипоурикемия.
Со сторонынервной системы:часто — головная боль, головокружение, парестезия; нечасто — беспокойство;очень редко — периферическая нейропатия.
Со стороныскелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна —тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидомне установлена).
Со стороны кожии подкожных тканей:часто — усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожных покровов; оченьредко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформнаяэритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь слечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть и исключена);частота неизвестна — дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз илиобострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами(DRESS-синдром).
Со стороныиммунной системы:часто — легкие аллергические реакции, включая макулезно-папулезную сыпь идругие виды сыпи; нечасто — крапивница; очень редко — серьезныеанафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе, кожныйнекротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязьс лечением лефлуномидом не может быть установлена).
Инфекционные ипаразитарные заболевания: редко — развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которыемогут быть летальными.
Лекарственныепрепараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента болеевосприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Можетнезначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.
Со стороны кровии лимфатической системы: часто — лейкопения (лейкоциты ? 2000/мкл);нечасто — анемия, небольшая тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000/ мкл);редко — панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия),лейкопения (лейкоциты < 2000/мкл), эозинофилия; очень редко — агранулоцитоз.
Недавнеесопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратовможет быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.
Со стороныпечени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности«печеночных» трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы (AЛT), реже —гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ)),гипербилирубинемия; редко — гепатит, желтуха/холестаз; очень редко — тяжелыепоражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени,которые могут быть летальными.
Со стороныполовых органов и молочной железы: частота неизвестна — незначительноеснижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.
Со стороны почеки мочевыводящих путей: частота неизвестна — почечная недостаточность.
Доброкачественные,злокачественные и неуточненные новообразования: известно, чтопри использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается рискмалигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.
Общиерасстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.
Если любые изуказанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметилидругие нежелательные реакции не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Симптомы
Имелисьсообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид вдозе, до 5-ти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а такжесообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаевпередозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающиенежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль вживоте, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.
Лечение
В случаепередозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин илиактивированный уголь, чтобы ускорить очищение организма.
Колестирамин,принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г три раза в день втечение 24 часов, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на40% через 24 часа и на 49–65% через 48 часов.
Показано, чтовведение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) пероральноили через желудочный зонд (50 г каждые 6 часов в течение суток) уменьшилоконцентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 часа и на48% через 48 часов.
Данные процедуры«отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования сгемодиализом и ХАПД (хроническим амбулаторным перитонеальным диализом)указывают, что А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводитьсяпутем диализа.
Взаимодействие
Усилениенежелательных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующегоприменения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных ииммуносупрессивных препаратов, или когда прием этих препаратов начинают послелечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. «Особые указания»).
Не былообнаружено никакого фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом(10–20 мг в сутки) и метотрексатом (10–25 мг в неделю). Однако у некоторых(у 5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приемелефлуномида (10–20 мг в сутки) и метотрексата (10–25 мг в неделю) наблюдалось2–3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а удругих 5 пациентов наблюдалось более, чем 3-кратное повышение активности«печеночных» ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали, у однихпри продолжении приема обоих препаратов, а у других после прекращения приемалефлуномида.
Пациентам,принимающим лефлуномид, рекомендуется не давать колестирамин или активированныйуголь, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрацииА771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что этообусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 в печени и/илинарушением его желудочно-кишечного диализа.
Если пациент ужепринимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/илиглюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечениялефлуномидом.
Ферменты,участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно не известны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическимингибитором цитохрома Р450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам,получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохромаР450), максимальные концентрации А771726 в крови возросли примерно на 40%,тогда как площадь под кривой «концентрация-время» существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
Исследования invitro показали, что А771726 угнетает активность изофермента CYP2C9. Лекарственными препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP2C9,являются фенитоин, толбутамид, варфарин и многие НПВП. В клиническихисследованиях не наблюдалось никаких проблем при одновременном введениилефлуномида и НПВП, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C9. С особойосторожностью следует применять лефлуномид с фенитоином и толбутамидом, так какнельзя исключить возможности их взаимодействия с лефлуномидом на уровнеметаболизма, хотя клинические данные по такому взаимодействию отсутствуют. Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применениилефлуномида и варфарина.
Повторные дозыА771726 (активный метаболит лефлуномида — терифлуномид) снизили среднеезначение Сmax и AUC для кофеина (субстрат изофермента CYP1A2) на 18%и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что А771726 в меньшейстепени индуцирует изофермент CYP1A2 in vivo. Поэтому лекарственные препараты,метаболизирующиеся под действием изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин,алосетрон, теофиллин и тизанидин) во время лечения с применением А771726следует использовать с осторожностью, поскольку это может привести к снижениюэффективности этих продуктов.
Было отмеченоувеличение среднего значения Cmax и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4-кратное,соответственно) после приема многократных доз А771726, что позволяетпредположить, что А771726 действует как ингибитор изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне назначения А771726 лекарственные средства, метаболизируемыеизоферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон илиросиглитазон, следует применять с осторожностью.
Наблюдалосьувеличение значения Cmax и AUC (2,64 и 2,51-кратное, соответственно)розувастатина (субстрат транспортного белка резистентности рака молочной железы(BCRP), после введения повторных доз А771726. Однако не наблюдалось явноговлияния данного увеличения экспозиции розувастатина в плазме на активностьHMG-CoA редуктазы. Для розувастатина уменьшение дозы на 50% рекомендуется длясовместного приема с А771726.
Наблюдаетсяувеличение концентрации Cmax и AUC (1,43 и 1,54-кратное,соответственно) цефаклора после повторных доз А771726, что говорит о том, чтоА771726 является ингибитором транспортеров органических анионов 3 (ОАТ3) invivo. Поэтому следует проявлять предосторожность, при совместном примененииА771726 с субстратами ОАТ3, такими как цефаклор, бензилпенициллин,ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат изидовудин.
В исследовании,в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно стрехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкгэтинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта обнаружено небыло, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон.
В настоящеевремя нет сведений относительно одновременного применения лефлуномида спротивомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например,хлорохина и гидроксихлорохина), препаратами золота (внутримышечно илиперорально), пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессантами (заисключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведениемкомплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого родатерапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичнойтоксичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации лефлуномида сдругими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнеесопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных агентовможет быть связано с большей степенью риска гематологических воздействий. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных,особенно лимфопролиферативных заболеваний.
Вакцинация
Нет никакихклинических данных относительно действенности и безопасности вакцинации вусловиях лечения лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводитьвакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной послеотмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения.
Особые указания
Лефлуномид можетприменяться только после тщательного медицинского обследования пациентов.
Перед началомлечения необходимо помнить о возможном увеличении числа нежелательных реакций упациентов, ранее получавших базисную терапию ревматоидного артрита другимипрепаратами, которые обладают гепато- и гематотоксическим действиями.
Общиепредостережения
Вследствиедлительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, А771726,даже при прекращении лечения лефлуномидом могут возникнуть или сохранятьсясерьезные нежелательные реакции (например, гепатотоксичность, гематотоксичностьили тяжелые иммунологические/аллергические реакции). Если развивается серьезнаянежелательная реакция, или если потребуется быстрое выведение из организмаА771726 по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин илиактивированный уголь, как описано в разделе «Применение при беременности и впериод грудного вскармливания», и при клинической необходимости продолжить илиповторить прием одного из них.
При подозрениина тяжелые иммунологические/аллергические реакции типа синдромаСтивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективногоочищения организма от этого метаболита может потребоваться более длительноеназначение колестирамина или активированного угля.
Вследствиедлительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, А771726 припереходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата) послелечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру «отмывания».
Реакции состороны печени
Посколькуактивный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокое сродство к белкам ивыводится путем метаболизма в печени и секреции с желчью, а также можетоказывать гепатотоксическое действие, применение лефлуномида у пациентов снарушениями функции печени противопоказано.
Сообщалось оредких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях сосмертельным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаевнаблюдалось в течение первых шести месяцев лечения. Хотя не установленапричинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и вбольшинстве случаев имелось несколько дополнительных подозрительных факторов,точное выполнение рекомендаций по контролю лечения считается обязательным.
До началалечения, а также, по крайней мере, 1–2 раза в месяц в первые 6 месяцев лечения,и впоследствии через каждые 6–8 недель, следует проверять активность АЛТ вкрови.
Рекомендации покоррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимостиот выраженности и стойкости повышения активности АЛТ
Приподтвержденном 2–3-кратном превышении верхней границы нормы AЛT снижение дозы с20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условиитщательного контроля за этим показателем.
Если 2–3-кратноепревышение верхней границы нормы AЛT сохраняется, или если имеетсянеподтвержденный подъем уровня AЛT, превышающий верхнюю границу нормы более чемв 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого сниженияуровня А771726 следует начать прием колестирамина или активированного угля посхеме процедуры «отмывания» (см. раздел «Применение при беременности и в периодгрудного вскармливания»).
Из-за возможныхдополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от приемаалкоголя при лечении лефлуномидом.
Почечнаянедостаточность
Ввидуограниченного опыта клинического наблюдения препарат Ралеф противопоказанпациентам с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени тяжести. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренскреатинина (КК) менее 80 мл/мин, но более 50 мл/мин) препарат долженприниматься с осторожностью.
Гематологическиеи иммунные реакции
У пациентов сранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также упациентов с нарушениями функции костного мозга или с риском подавления функциикостного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.
Полныйклинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы иколичества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, атакже 1–2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6–8недель.
Частый контрольгематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулуи количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:
- упациентов недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные илигематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончаниялечения лефлуномидом без периода «отмывания»;
- упациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
- упациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, несвязанными с воспалительными заболеваниями суставов.
В случае развитиясерьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратитьприем лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, подавляющегокостномозговое кроветворение, и начать процедуру «отмывания».
Несмотря наотсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии,прием лефлуномида не рекомендован пациентам, имеющим следующие заболевания:
- тяжелыйиммунодефицит (например, СПИД);
- выраженноенарушение функции костного мозга;
- тяжелыеинфекции.
Одновременноеприменение с другими видами лечения
В настоящеевремя еще нет сведений относительно одновременного применения лефлуномида спротивомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например,хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми внутримышечно или пероральнопрепаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другимииммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Не известен риск,связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или дажесинергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинациилефлуномида с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны.
Переход надругие виды лечения
Поскольку лефлуномиддолго сохраняется в организме, переход на прием другого базисного препарата(например, метотрексата) без соответствующего проведения процедуры «отмывания»может увеличить возможность возникновения дополнительного риска даже спустядлительное время после перехода (например, кинетическое взаимодействие,органотоксичность).
Аналогичнымобразом недавнее лечение гепатотоксичными или гематотоксичными препаратами(например, метотрексатом) может привести к увеличению числа нежелательныхреакций, поэтому, начиная лечение лефлуномидом, необходимо тщательнорассмотреть все положительные и отрицательные аспекты, связанные с приемомданного препарата.
Кожные реакции
В случаеразвития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида.
Сообщалось обочень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсическогоэпидермального некролиза у пациентов, получавших лефлуномид. У пациентовпринимающих лефлуномид возможно развитие лекарственной реакции с эозинофилией исистемными симптомами (DRESS-синдром).
В случаевозникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочекнеобходимо отменить прием препарата и немедленно начать процедуру «отмывания». Необходимо достичь полного выведения лефлуномида из организма. В подобныхслучаях повторное назначение лефлуномида противопоказано.
Инфекции
Известно, чтопрепараты, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами,делают пациентов более восприимчивыми к различного рода инфекциям, включаяоппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые грибками и микроорганизмами,способными вызывать инфекции только в условиях снижения иммунитета). Возникшиеинфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего иинтенсивного лечения. При возникновении тяжелого инфекционного заболеванияможет понадобиться прервать лечение лефлуномидом и начать процедуру«отмывания».
Необходимотщательно наблюдать за пациентами с положительной реакцией на туберкулин из-зариска реактивации туберкулеза.
Реакции состороны дыхательной системы
При терапиилефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезеинтерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легкихявляются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, который можетслучиться остро у получающих лечение пациентов. Такие симптомы как кашель иодышка могут служить причиной прекращения терапии лефлуномидом и дальнейшегообследования при необходимости.
Периферическаянейропатия
Были сообщения ослучаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом,которая у большинства пациентов после прекращения приема препарата разрешалась,но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась.
Возраст старше60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могутповысить риск периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатииследует рассмотреть вопрос о прекращении лечения лефлуномидом и проведениипроцедуры «отмывания», описанной в разделе «Применение при беременности и впериод грудного вскармливания».
Артериальноедавление
Перед началомлечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролироватьартериальное давление, так как во время лечения возможно его повышение.
Взаимодействие сдругими лекарственными средствами
Следуетсоблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся с помощьюизофермента CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид), за исключением НПВП (такжесм. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Сообщалось обувеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида иварфарина. При одновременном применении с варфарином следует тщательноконтролировать международное нормализованное отношение (МНО). Посколькулефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, совместный приемлефлуномида с терифлуномидом не рекомендован.
Рекомендации длямужчин
Отсутствуютподтвержденные данные о повышенном риске фетотоксического действия (связанногос токсическим влиянием препарата на сперматозоиды отца) при применениилефлуномида у мужчин. Экспериментальные исследования на животных непроводились. Для максимального уменьшения возможного риска мужчинам припланировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и пройтипроцедуру «отмывания», описанную в разделе «Применение при беременности впериод грудного вскармливания».
Влияние наспособность управлять транспортными средствами, механизмами и заниматьсядругими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания
Необходимоучитывать возможность развития нежелательных реакций со стороны нервнойсистемы, например, головокружения, в связи с чем, при возникновении такого роданежелательных реакций, следует воздержаться от управления транспортнымисредствами, механизмами и занятия потенциально опасными видами деятельности,требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Таблетки,покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг.
По 3, 10, 15, 30таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольгиалюминиевой печатной лакированной.
По 1, 2, 3, 5, 6контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке изкартона.
Условия отпуска
По рецепту.
Информация о производителе
Юридическоелицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/организация,принимающая претензии
ЗАО«Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия
142279,Московская обл. , Серпуховский район, п. Оболенск. корп. 7-8.
Тел. /факс:(4967) 36-01-07.
www. obolensk. ru
Производитель
ЗАО«Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия
142279,Московская обл. , Серпуховский район, п. Оболенск, корп. 7-8, корп. 39.
ООО «ЭвоФарм»,Россия
142279,Московская обл. , Серпуховский район, п. Оболенск, корп. 7-8.