Бесплатная курьерская доставка до дома при заказе от 3000руб. (но не более 10 км от пункта выдачи до указанного клиентом адреса).
Аналоги Сигдуо Лонг
Инструкция по применению на Сигдуо Лонг
Состав
Таблетки 5 мг + 1000 мг - 1 таб. :
- Cлой метформина пролонгированного действия: метформинагидрохлорид в смеси с магния стеаратом - 1005. 04 мг, в т. ч. метформина гидрохлорид - 1000 мг; магния стеарат - 5. 04 мг;
- Вспомогательные вещества: кармеллоза натрия - 49. 99 мг,гипромеллоза 2208 - 234. 98 мг, кремния диоксид - 13 мг, магниястеарат - 1. 99 мг;
- Cлой дапаглифлозина: дапаглифлозина пропандиола моногидрат -6. 15 мг, в пересчете на дапаглифлозин - 5 мг;
- Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH302- 226. 35 мг, лактоза - 48 мг, кросповидон - 12 мг, кремния диоксид- 4. 5 мг, магния стеарат - 3 мг;
- Состав пленочной оболочки: Опадрай® II розовый 85F94592 - 40. 13мг.
6 шт. - блистеры из фольги алюминиевой (10) - пачки картонные сконтролем первого вскрытия.
Описание
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочнойоболочкой, 5 мг + 1000 мг от розового до темно-розового цвета,овальные, двояковыпуклые, с гравировкой 1071 и 5/1000 на однойстороне.
Фармакодинамика
Механизм действия
Препарат Сигдуо Лонг* объединяет два гипогликемических препаратас дополняющими механизмами действия для улучшения гликемическогоконтроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2):дапаглифлозин, селективный обратимый ингибитор натрийзависимогопереносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), и метформин, представителькласса бигуанидов
Дапаглифлозин
SGLT2 экспрессируется в проксимальных почечных канальцах иявляется основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбцииглюкозы. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбциюглюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, что приводит кповышению ее выведения почками.
Метформин
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД 2,снижая концентрацию глюкозы плазмы натощак и постпрандиальнуюконцентрацию глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозыпеченью, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышаетчувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение иутилизацию глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемию у пациентовс СД 2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций), игиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина неменяется, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на приемпищи в течение дня могут снижаться
Фармакодинамика
Дапаглифлозин
После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентамис СД 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 5 мг/сут или 10 мг/сут в течение12 недель пациентами с СД 2 в сутки почками выводилось примерно 70г глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 20 мг/сут выведениеглюкозы практически достигало максимума. Выведение глюкозы почкамипри применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объемамочи.
Клиническая эффективность
Стартовая комбинированная терапия с метформиномпролонгированного действия
Безопасность и эффективность стартовой комбинированной терапиидапаглифлозином и метформином пролонгированного действия изучалисьв 2 контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели упациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии, ранее неполучавших гипогликемической терапии.
Применение дапаглифлозина и метформина пролонгированногодействия (суточная доза 2 г) обеспечивало значимое снижениеконцентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и концентрацииглюкозы в плазме крови натощак (ГПН) по сравнению с монотерапиейметформином или дапаглифлозином. Также комбинированная терапиядапаглифлозином и метформином пролонгированного действия обеспечилазначимое снижение массы тела по сравнению с монотерапиейметформином пролонгированного действия.
Добавление дапаглифлозина к терапии метформином обычноговысвобождения
Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапииметформином обычного высвобождения изучались в контролируемомисследовании продолжительностью 24 недели у пациентов с СД 2 инеадекватным контролем гликемии. Добавление дапаглифлозина в дозе10 мг к терапии метформином приводило к значимому снижениюконцентрации HbA1c и концентрации ГПН, а также к уменьшению массытела по сравнению с плацебо на 24 неделе лечения. Также отмеченостатистически значимое (р
Добавление дапаглифлозина или глипизида к терапии метформиномобычного высвобождения
Безопасность и эффективность добавления дапаглифлозина к терапииметформином обычного высвобождения по сравнению с глипизидомизучались в контролируемом исследовании продолжительностью 52недели у пациентов с СД 2 и неадекватным контролем гликемии.
Дапаглифлозин не менее эффективно, чем глипизид, снижал среднеезначение концентрации HbA1c к 52 неделе лечения. В группедапаглифлозина было отмечено значимое снижение среднего значениямассы тела к 52 неделе лечения, в то время как в группе глипизиданаблюдалось увеличение этого показателя. В группе дапаглифлозина посравнению с группой глипизида было достигнуто статистическизначимое (р
Фармакокинетика
Препарат Сигдуо Лонг® биоэквивалентен дапаглифлозину (препаратФорсига) и метформину пролонгированного действия (препаратГлюкофаж® Лонг) при их совместном применении в соответствующихдозах.
Показатели экспозиции дапаглифлозина и метформинапролонгированного действия после приема препарата Сигдуо Лонг®здоровыми добровольцами были сопоставимы после стандартного приемапищи и натощак. В случае приема препарата Сигдуо Лонг® послестандартного приема пищи было отмечено снижение Cmax дапаглифлозинана 35% и увеличение времени ее достижения (Тmах) на 1-2 ч посравнению с приемом препарата натощак. Это различие не являетсяклинически значимым. Прием пищи не оказывал значимого влияния нафармакокинетические параметры метформина.
Всасывание
Дапаглифлозин. После приема дапаглифлозина внутрь натощак Сmахобычно достигается в течение 2 ч. Значения Сmах и AUC увеличиваютсяпропорционально дозе дапаглифлозина в диапазоне терапевтическихдоз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь вдозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние нафармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищис высоким содержанием жиров снижал Сmах дапаглифлозина на 50%,удлинял Тmах примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению сприемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми,поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приемапищи.
Метформин. После приема внутрь метформина пролонгированногодействия Сmах достигается через 4-8 ч (медиана 7 ч). Степеньабсорбции метформина из таблеток пролонгированного действияувеличивается примерно на 50% (оценивалось по изменению AUC) приприеме во время еды. Прием пищи не влиял на Тmах и Сmах.
Распределение
Дапаглифлозин. Связывание дапаглифлозина с белками составляетпримерно 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печениэтот показатель не изменялся.
Метформин. Не проводились исследования распределения метформинапролонгированного действия, однако кажущийся Vd метформина послеоднократного приема внутрь таблеток метформина обычноговысвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмыкрови. Метформин проникает в эритроциты.
Метаболизм
Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина, главным образом,происходит под действием ферментауридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А9 (UGT1A9); изоферментыцитохрома CYP вовлечены в метаболизм у человека в меньшей степени. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием, главным образом,неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида. После приемавнутрь 50 мг 14С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируетсяв дапаглифлозин-3-О-глюкуронид.
Метформин. Исследования с однократным в/в введением препаратаздоровым добровольцам показывают, что метформин выводится внеизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (учеловека не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник. Исследования по изучению метаболизма метформина в таблеткахпролонгированного действия не проводились.
Выведение
Дапаглифлозин. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся,преимущественно, почками, и только менее 2% выводится внеизмененном виде. После приема 50 мг 14С-дапаглифлозина былообнаружено 96% радиоактивности - 75% в моче и 21% - в кале. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в кале, приходилось нанеизмененный дапаглифлозин. T1/2 из плазмы после однократногоприема дапаглифлозина в дозе 10 мг составляет примерно 12. 9 ч.
Метформин. Почечный клиренс примерно в 3. 5 раза выше КК, чтоуказывает на то, что канальцевая секреция является основным путемвыведения метформина. После приема внутрь примерно 90%абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 ч,при этом T1/2 из плазмы равен примерно 6. 2 ч. В крови T1/2составляет примерно 17. 6 ч, следовательно, эритроцитарная массаможет быть частью распределения.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции почек
Дапаглифлозин. В равновесном состоянии (прием дапаглифлозина 1раз/сут в дозе 20 мг в течение 7 дней) у пациентов с СД 2 инарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени(определяемой по расчетной СКФ (рСКФ)) геометрическая средняясистемной экспозиции была на 45%, в 2. 04 и 3. 03 раза выше, чем упациентов с СД 2 и нормальной функцией почек соответственно. Повышение системной экспозиции дапаглифлозина у пациентов с СД 2 инарушением функции почек не сопровождалось соответствующимувеличением количества глюкозы, выводимой почками в течениесуток.
Суточная экскреция глюкозы почками в равновесном состоянии упациентов с СД 2 и нарушением функции почек легкой, средней илитяжелой степени была, соответственно, на 42%, 80% и 90% ниже, посравнению с пациентами с СД 2 и нормальной функцией почек. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозициюдапаглифлозина.
Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (порезультатам измерений КК) T1/2 метформина из плазмы и кровиудлиняется, и почечный клиренс снижается.
Нарушение функции печени
Дапаглифлозин. У пациентов с нарушением функции печени легкойили средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) средниезначения Сmах и AUC дапаглифлозина после однократного приема в дозе10 мг были, соответственно, на 12% и 36% выше по сравнению саналогичными показателями у здоровых добровольцев. Данные различияне являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функциипечени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) средние значения Сmахи AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, посравнению со здоровыми добровольцами.
Метформин. Фармакокинетические исследования метформина упациентов с нарушением функции печени не проводились.
Пожилой возраст
Дапаглифлозин. По результатам популяционногофармакокинетического анализа, возраст не оказывает клиническизначимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина. поэтомукоррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется.
Метформин. Ограниченные данные контролируемых исследованийфармакокинетики метформина у здоровых добровольцев пожилоговозраста позволяют предположить, что общий плазменный клиренсметформина понижается, T1/2 увеличивается, а Сmах повышается посравнению со значениями этих параметров у здоровых добровольцевмолодого возраста. По этим данным, изменение параметровфармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном,обусловлено изменением функции почек.
Дети
Не проводились исследования фармакокинетики препарата СигдуоЛонг® у детей.
Пол
Дапаглифлозин. По результатам популяционногофармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимоговлияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтому коррекциядозы в зависимости от пола пациента не рекомендуется.
Метформин. Фармакокинетические параметры метформина у здоровыхдобровольцев и пациентов с СД 2 существенно не различались взависимости от пола. В контролируемых клинических исследованиях упациентов с СД 2 гипогликемический эффект метформина у мужчин иженщин был сопоставим.
Расовая и этническая принадлежность
Дапаглифлозин. По результатам популяционногофармакокинетического анализа, клинически значимых различийсистемной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной имонголоидной рас не выявлено; коррекция дозы с учетом расовойпринадлежности не требуется.
Метформин. Не проводились исследования параметровфармакокинетики метформина в зависимости от расовой принадлежностипациента. В клинических исследованиях у пациентов с СД 2гипогликемический эффект метформина у представителей европеоидной,негроидной рас и пациентов испанского происхождения былсопоставим.
Масса тела
Дапаглифлозин. По результатам популяционногофармакокинетического анализа, масса тела не оказывает клиническизначимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина, поэтомукоррекция дозы в зависимости от массы тела пациента нетребуется.
Показания к применению
Cахарный диабет 2 типа в дополнение к диете и физическимупражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослыхпациентов, для которых целесообразна комбинированная терапиядапаглифлозином и метформином.
Cпособ применения и дозы
Внутрь, 1 раз/сут во время завтрака. Таблетки следуетпроглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и неразламывая.
Дозу следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность ипереносимость проводимой терапии. При необходимости дозу повышаютпостепенно, чтобы уменьшить риск побочных эффектов метформина состороны ЖКТ.
Максимальная суточная доза дапаглифлозина составляет 10 мг,метформина пролонгированного действия - 2 г.
Если препарат Сигдуо Лонг® был назначен пациенту, принимающемуметформин пролонгированного действия в вечернее время, следуетпропустить прием последней вечерней дозы метформинапролонгированного действия накануне приема первой дозы препаратаСигдуо Лонг®.
Пациентам со сниженным ОЦК необходима коррекция этого состояниядо начала терапии препаратом Сигдуо Лонг®.
Неактивные ингредиенты препарата Сигдуо Лонг® могут выводитьсячерез кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая можетсохранять форму принятой таблетки.
Применение у особых групп пациентов
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функциипечени применение метформина может приводить к лактоацидозу. Поэтому препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с нарушениемфункции печени.
Нарушение функции почек. До начала терапии препаратом СигдуоЛонг® и периодически на фоне терапии следует оценивать функциюпочек. Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан пациентам с нарушениемфункции почек от средней до тяжелой степени (рСКФ
При нарушении функции почек легкой степени (рСКФ>=60 мл/мин/1. 73м2) нет необходимости корректировать дозу препарата.
Дети. Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентовмладше 18 лет не изучались.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста нет необходимостикорректировать дозу препарата. Однако при выборе дозы следуетучитывать, что у этой категории пациентов более вероятны нарушениефункции почек и риск снижения ОЦК. Рекомендуется более частыйконтроль состояния функции почек у пациентов пожилого возраста. Поскольку клинический опыт применения дапаглифлозина у пациентов 75лет и старше ограничен, противопоказано начинать терапиюдапаглифлозином в данной возрастной группе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение препарата Сигдуо Лонг®, а также его действующихвеществ, дапаглифлозина и метформина, в период беременности неизучено, поэтому препарат противопоказан во время беременности. Вслучае диагностирования беременности терапия препаратом СигдуоЛонг® должна быть прекращена.
Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин, метформин и/или ихметаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск дляноворожденных/младенцев. Препарат Сигдуо Лонг® противопоказан впериод грудного вскармливания.
Противопоказания
- повышенная индивидуальная чувствительность к любому компонентупрепарата;
- сахарный диабет 1 типа;
- нарушение функции почек от средней до тяжелой степени тяжести(рСКФ
- нарушение функции печени;
- острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушенияфункции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелыеинфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекциипочек, бронхолегочные заболевания);
- острый или хронический метаболический ацидоз, включаядиабетический кетоацидоз, с комой или без комы (в случаедиабетического кетоацидоза следует применять препаратыинсулина);
- линически выраженные проявления острых и хроническихзаболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии(дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острыйинфаркт миокарда);
- серьезные хирургические операции и травмы (когда показанопроведение инсулинотерапии);
- хронический алкоголизм и острое отравление этанолом;
- лактоацидоз (в т. ч. в анамнезе);
- период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведениярадиоизотопных или рентгенологических исследований с введениемйодсодержащих контрастных средств;
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность неизучены);
- пациенты, принимающие петлевые диуретики или со сниженнымОЦК, например, вследствие острых заболеваний (таких какжелудочно-кишечные заболевания);
- пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапиидапаглифлозином);
- соблюдение гипокалорийной диеты (
- наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазыи глюкозо-галактозная непереносимость;
- беременность;
- период грудного вскармливания.
С осторожностью: инфекции мочевыводящих путей; риск сниженияОЦК; пожилые пациенты; повышенное значение гематокрита; пациенты ввозрасте старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу.
Побочные действия
Дапаглифлозии и метформин
Оценка безопасности проводилась на основании объединенных данных8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, в которыхдапаглифлозии применялся в комбинации с метформином (в даннойкомбинации и в дополнение к другой гипогликемической терапии). Вэтих исследованиях 983 пациента получали дапаглифлозии в дозе 10 мг1 раз/сут и метформин, и 1185 пациентов получали плацебо иметформин.
Общая частота нежелательных явлений в группе дапаглифлозина вдозе 10 мг и метформина составила 60. 3% по сравнению с 58. 2% вгруппе плацебо и метформина. У 4% пациентов в группе дапаглифлозина10 мг и метформина терапия была отменена из-за нежелательныхреакций по сравнению с 3. 3% в группе плацебо и метформина. Наиболеечастыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии иотмеченными, как минимум, у 3 пациентов в группе дапаглифлозина 10мг и метформина, были нарушение функции почек (0. 7%), повышениеконцентрации креатинина в сыворотке крови (0. 2%), уменьшение КК(0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0. 2%).
Нежелательные реакции по данным 8 краткосрочныхплацебо-контролируемых исследований, вне зависимости от оценкиисследователем причинно- следственной связи, которые были отмечены,как минимум, у 2% пациентов, принимавших дапаглифлозии и метформин,и, как минимум, на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшимиметформин и плацебо.
Метформин
В плацебо-контролируемых исследованиях метформинапролонгированного действия в качестве монотерапии диарея итошнота/рвота отмечались более чем у 5% пациентов и чаще, чем вгруппе плацебо (диарея у 9. 6% и 2. 6% пациентов, тошнота/рвота у6. 5% и 1. 5% пациентов соответственно). У 0. 6% пациентов, получавшихметформин пролонгированного действия, диарея привела к прекращениютерапии
Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследованийдапаглифлозина 5 мг и 10 мг
Дапаглифлозин. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся вкачестве монотерапии, а в 8 исследованиях - в качестве дополнения кбазовой сахароснижающей терапии или в комбинации с метформином. Вэтих исследованиях 2338 пациентов получали дапаглифлозин, всреднем, в течение 21 недели. 1393 пациента получали плацебо, 1145пациентов - дапаглифлозин 5 мг, 1193 пациента - дапаглифлозин 10 мг1 раз/сут.
Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследованийдапаглифлозина 10мг
Оценка безопасности и переносимости дапаглифлозина 10 мгпроводилась на основании объединенных данных 13плацебо-контролируемых исследований: в 3 исследованияхдапаглифлозин изучался в режиме монотерапии, в 9 исследованиях - вкачестве дополнительной терапии к проводимой сахароснижающейтерапии, и в 1 исследовании в стартовой комбинации с метформином. Вэтих исследованиях 2360 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10мг в среднем в течение 22 недель.
Описание отдельных нежелательных реакций
Снижение ОЦК
апаглифлозин вызывает осмотический диурез, который можетприводить к снижению ОЦК. Нежелательные реакции, связанные соснижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии,ортостатической гипотензии и артериальной гипотензии).
На фоне применения дапаглифлозина отмечалось повышениеконцентрации креатинина в сыворотке крови и снижение рСКФ. Упациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почеклегкой степени при включении в исследование концентрация креатининаи рСКФ возвращались к исходному значению на 24 неделе.
Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек,включая почечную недостаточность и повышение концентрациикреатинина в сыворотке, чаще отмечались у пациентов, принимавшихдапаглифлозин. Эти нежелательные реакции чаще отмечались упациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функциипочек. Стойкое снижение рСКФ наблюдалось у пациентов с нарушениемфункции почек средней степени тяжести (60>СКФ>=30 мл/мин/1. 73м2).
В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почексредней степени тяжести (60>рСКФ>=30 мл/мин/1. 73 м2)продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов были отмеченыпереломы костей (5 случаев в группе дапаглифлозина 5 мг; 8 случаевв группе дапаглифлозина 10 мг; в группе плацебо переломов незарегистрировано). В 11 из 13 случаев переломы произошли в первые52 недели лечения, в 8 из 13 случаев - у пациентов с исходнымзначением рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2. Закономерности вотношении локализации переломов отмечено не было.
Гипогликемия
В плацебо-контролируемых исследованиях добавления дапаглифлозинак терапии метформином продолжительностью 24 недели тяжелых эпизодовгипогликемии отмечено не было; легкие эпизоды гипогликемии отмеченыу 1,5% пациентов в группе дапаглифлозина 5 мг, 0. 7% пациентов вгруппе дапаглифлозина 10 мг, в группе плацебо эпизодов гипогликемиине было.
В исследовании добавления дапаглифлозина к терапии метформиномпо сравнению с глипизидом продолжительностью 52 недели в группедапаглифлозина не было отмечено тяжелых эпизодов гипогликемии, вгруппе глипизида такие эпизоды были отмечены у 0. 7% пациентов:легкие эпизоды гипогликемии отмечены у 1. 7% пациентов в группедапаглифлозина 10 мг и у 36% пациентов в группе глипизида.
Грибковые генитальные инфекции
Грибковые генитальные инфекции чаще отмечались в группедапаглифлозина. Грибковые генитальные инфекции были отмечены у0. 9%, 5. 7% и 4. 8% пациентов, принимавших плацебо, дапаглифлозин 5мг и дапаглифлозин 10 мг соответственно (объединенные данные 12плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 5 мг и 10 мг). У0. 2% пациентов в группе дапаглифлозина 10 мг из-за генитальнойинфекции препарат был отменен (в группе плацебо случаев отменытерапии из-за аналогичной нежелательной реакции не было). Грибковыегенитальные инфекции чаще отмечались у женщин, а также у пациентов,у которых до начала приема препарата отмечались эпизоды аналогичнойинфекции (10. 0%, 23. 1% и 25. 0% по сравнению с 0. 8%, 5. 9% и 5. 0% вгруппах плацебо, дапаглифлозина 5 мг, дапаглифлозина 10 мгсоответственно). Наиболее частыми у женщин были вульвовагинальныегрибковые инфекции, а у мужчин - баланит.
Реакции гиперчувствительности
На фоне приема дапаглифлозина сообщалось о реакцияхгиперчувствительности (таких как ангионевротический отек,крапивница, гиперчувствительность). В рамках программы клиническихисследований серьезные анафилактические реакции, тяжелые кожныереакции и ангионевротический отек отмечены у 0. 3% пациентов,получавших дапаглифлозин, и у 0. 2% пациентов в группе сравнения. При возникновении реакций гиперчувствительности следует отменитьдапаглифлозин, проводить лечение в соответствии с принятойпрактикой и наблюдение за пациентом до полного разрешениясимптомов.
Результаты лабораторных исследований
Увеличение гематокрита
Дапаглифлозин. Увеличение гематокрита у пациентов, получавшихдапаглифлозин, отмечалось с 1 по 16 недели лечения (объединенныеданные 13 плацебо-контролируемых исследований дапаглифлозина 10мг). Максимальное увеличение гематокрита, по сравнению с исходнымизначениями, наблюдалось на 16 неделе. На 24 неделе среднееизменение гематокрита по сравнению с исходным значением составило-0. 33% в группе плацебо и 2. 3% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24неделе повышенное значение гематокрита >55% былозарегистрировано у 0. 4% пациентов в группе плацебо и 1. 3% пациентовв группе дапаглифлозина 10 мг
Повышение концентрации неорганического фосфора в сывороткекрови.
Дапаглифлозин. Повышение концентрации неорганического фосфора всыворотке крови по сравнению с исходной отмечалось на 24 неделе упациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, по сравнению с группойплацебо (среднее повышение составило 0. 13 мг/дл и -0. 04 мг/дл,соответственно) (объединенные данные 13 плацебо-контролируемыхисследований дапаглифлозина 10 мг). Гиперфосфатемия (концентрациянеорганического фосфора в сыворотке >=5. 6 мг/дл для пациентов 17-65лет и >=5. 1 мг/дл для пациентов в возрасте >=66 лет) также чащеотмечалась в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с группойплацебо на 24 неделе (1. 7% и 0. 9% пациентов соответственно).
Повышение концентрации холестерина ЛПНП.
Дапаглифлозин. Изменение концентрации липидов в сыворотке кровиотмечено у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению сгруппой плацебо (объединенные данные 13 плацебо- контролируемыхисследований дапаглифлозина 10 мг). Среднее процентное увеличениеконцентрации общего холестерина в сыворотке крови на 24 неделесоставило 2. 5% и 0. 0% в группе дапаглифозина 10 мг и плацебо,соответственно, а холестерина ЛПНП 2. 9% в группе дапаглифлозина 10мг по сравнению с -1. 0% в группе плацебо.
Концентрация витамина В12.
Метформин. На фоне приема метформина может снизитьсяконцентрация витамина В12 в сыворотке. Пациентам, получающимпрепарат Сигдуо Лонг®, следует ежегодно оценивать гематологическиепараметры, и при выявлении изменений проводить соответствующееобследование и лечение.
Опыт пострегистрационного применения
Дапаглифлозин
При пострегистрационном применении были отмечены следующиенежелательные реакции: неуточненнной частоты - сыпь.
Достоверно оценить причинно-следственную связь и частотунежелательных реакций не представляется возможным, посколькусведения были получены в виде спонтанных сообщений, а размерпопуляции пациентов точно не был определен.
Передозировка
Дапаглифлозин
В рамках программы клинических исследований дапаглифлозинаслучаев передозировки отмечено не было. В случае передозировкинеобходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояниепациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа неизучалось.
Метформин
Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в т. ч. приприеме более 50 г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия,но ее причинная связь с приемом метформина не установлена. Примернов 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдалсялактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренсдостигает 170 мл/мин. Поэтому при предполагаемой передозировкепрепарата, содержащего метформин, целесообразен гемодиализ.
Взаимодействие
Фармакокинетические исследования взаимодействия препарата СигдуоЛонг® не проводились, однако такие исследования были проведены длядапаглифлозина и метформина, входящих в состав препарата СигдуоЛонг®.
Дапаглифлозин
В ходе исследований in vitro дапаглифлозин идапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты системыцитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и неиндуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Дапаглифлозинявляется слабым субстратом гликопротеина Р (P-gp), адапаглифлозин-3-О- глюкуронид - субстратом активного транспортераОАТ3. Дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид значимо неингибируют активные транспортеры P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3. В целом,не ожидается влияния дапаглифлозина на фармакокинетику препаратов,которые являются субстратами P-gp, ОСТ2, ОАТ1 и ОАТ3, при иходновременном применении.
Влияние других лекарственных препаратов на дапаглифлозин
Исследования взаимодействия, в основном, с приемом однократнойдозы препарата, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин,глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан илисимвастатин не оказывают влияния на фармакокинетикудапаглифлозина.
После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина,индуктора различных активных транспортеров и ферментов, участвующихв метаболизме лекарственных препаратов, отмечено снижение системнойэкспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% без клинически значимоговлияния на количество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.
После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовойкислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 51% системнойэкспозиции дапаглифлозина без клинически значимого влияния наколичество глюкозы, выводимой почками в течение суток. Нерекомендуется корректировать дозу препарата.
Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты
В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев,в основном, однократно принимавших дозу препарата, дапаглифлозин невлиял на фармакокинетические параметры метформина, пиоглитазона,ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида,валсартана, симвастатина, дигоксина или варфарина. Применениеоднократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина приводило кповышению на 19% AUC симвастатина. Повышение экспозициисимвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клиническизначимым.
Метформин
Влияние других лекарственных препаратов на метформин
Исследования взаимодействия с приемом однократной дозыпрепаратов показали, что глибенкламид, фуросемид, нифедипин,пропранолол, ибупрофен не оказывают влияния на фармакокинетикуметформина.
Ингибиторы карбоангидразы:топирамат и другие ингибиторыкарбоангидразы (такие как зонисамид, ацетазоламид или диклофенамид)часто вызывают снижение концентрации бикарбонатов в сыворотке кровии неанионный интервал, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Совместное применение этих препаратов с препаратом Сигдуо Лонг®может повышать риск лактоацидоза. Такие пациенты нуждаются в болеечастом контроле.
Препараты, замедляющие выведение метформина: сопутствующееприменение препаратов, которые влияют на транспортные системыпочечных канальцев, участвующие в выведении метформина почками(ингибиторы ОСТ2 и МАТЕ, такие как ранолазин, вандетаниб,долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозициюметформина и риск лактоацидоза. Необходимо оценить ожидаемую пользуи возможный риск совместного применения этих препаратов.
Влияние метформина на другие лекарственные препараты
Исследования взаимодействия с приемом однократной дозыпрепаратов показали, что метформин не оказывает влияния нафармакокинетику глибенкламида, фуросемида, нифедипина,пропранолола, ибупрофена и циметидина.
Лекарственные препараты, способные вызвать гипергликемию
Прием некоторых лекарственных препаратов, таких как диуретики (вт. ч. тиазидные), кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовиднойжелезы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиноваякислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид,может предрасполагать к развитию гипергликемии и ухудшениюгликемического контроля. При совместном применении данныхпрепаратов с препаратом Сигдуо Лонг® необходим тщательный контрольгликемии, а при их отмене - наблюдение за пациентом из-завозможности развития гипогликемии.
В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцевпри однократном приеме препаратов не отмечалось взаимодействияметформина и пропранолола, метформина и ибупрофена.
Применение препаратов, которые могут вызвать гипогликемию
Метформин. Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающихтолько метформин в обычном режиме, но может развиться пригипокалорийной диете, или если активная физическая нагрузка некомпенсируется калорийностью рациона, или при совместном применениис другими гипогликемическими препаратами (такими как производныесульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленныеили плохо питающиеся пациенты и пациенты с недостаточностью функциинадпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболеечувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей ипациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностикагипогликемии может быть затруднена.
Оценка теста на 1,5-ангидроглюцитол
Дапаглифлозин. У пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, нерекомендуется использовать тест определения 1,5-ангидроглюцитоладля контроля гликемии. Следует использовать альтернативные методыконтроля.
Оценки результатов анализа мочи
Дапаглифлозин. Ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозыпочками. Поэтому результаты определения глюкозы в моче у пациентов,принимающих препарат Сигдуо Лонг®, будут положительными. Следуетиспользовать альтернативные методы контроля.
Алкоголь
Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациентов следует информировать о недопустимости приема больших дозалкоголя на фоне терапии препаратом Сигдуо Лонг®.