Бесплатная курьерская доставка до дома при заказе от 3000руб.
Аналоги Комбоглиз Пролонг
Инструкция по применению на Комбоглиз Пролонг
Состав
Одна таблетка с модифицированнымвысвобождением, покрытая пленочной оболочкой 1000мг + 2,5 мг содержит:
Действующие вещества:
Метформина гидрохлорид 1000 мг +саксаглиптин 2,5 мг
Ядро таблетки:
Метформина гидрохлорид в смеси с0,5% магния стеарата 1005,0 мг (1000,0 мг метформина гидрохлорида + 5,0 мгмагния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 393,0 мг, магниястеарат 2,0 мг;
Первый слой оболочечного покрытия(защитный):
Опадрай II белый (% м/м) 130,5 мг[спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00%, титана диоксид 25,00%,макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%], 1 М раствор хлористоводородной кислоты доpH 2,0±0,3*;
Второй слой оболочечного покрытия(активный):
Саксаглиптин 2,5 мг, Опадрай II белый 20,0 мг, 1 М растворхлористоводородной кислоты до pH 2,0±0,3*;
Пленочная оболочка (третий слой оболочечногопокрытия (цветной)):
Опадрай II желтый (% м/м) 48,0 мг [спирт поливиниловыйчастично гидролизованный 40,00%, титана диоксид 24,25%, макрогол 3350 20,20%,тальк 14,80%, краситель оксид железа желтый 0,75%], 1 М растворхлористоводородной кислоты до pH 2 ,0±0,3*,
Чернила для нанесения надписи:
чернила Опакод синий** (% м/м)0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00%, шеллак ~45% (20%этерифицированный) в этаноле 55,40%, бутанол 15,00%, пропиленгликоль 10,50%,изопропанол 3,00%, 28% раствор аммония гидроксида 0,10%].
Одна таблетка с модифицированнымвысвобождением, покрытая пленочной оболочкой 500мг + 5 мг содержит:
Действующие вещества:
Метформина гидрохлорид 500 мг +саксаглиптин 5 мг
Ядро таблетки:
Метформина гидрохлорид в смеси с0,5% магния стеарата 502,5 мг (500,0 мг метформина гидрохлорида + 2,5 мг магниястеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 358,0 мг, гипромеллоза2910 10,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 102,0 мг, магния стеарат 1,0 мг;
Первый слой оболочечного покрытия(защитный):
Опадрай II белый (% м/м) 99,0 мг[спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00%, титана диоксид 25,00%,макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%], 1 М раствор хлористоводородной кислоты доpH 2,0±0,3*;
Второй слой оболочечного покрытия(активный):
Саксаглиптин 5,0 мг, Опадрай IIбелый 20,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до pH 2,0±0,3*;
Пленочная оболочка (третий слойоболочечного покрытия (цветной)):
Опадрай II желтовато-коричневый(% м/м) 33,0 мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00%, макрогол3350 20,20%, титана диоксид 19,58%, тальк 14,80%, краситель оксид железа жёлтый5,00% и краситель оксид железа красный 0,42%], 1 М раствор хлористоводороднойкислоты до pH 2,0±0,3*;
Чернила для нанесения надписи:
чернила Опакод синий** (% м/м)0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00%, шеллак ~45% (20%этерифицированный) в этаноле 55,40%, бутанол 15,00%, пропиленгликоль 10,50%,изопропанол 3,00%, 28% раствор аммония гидроксида 0,10%].
Одна таблетка с модифицированнымвысвобождением, покрытая пленочной оболочкой 1000мг + 5 мг содержит:
Действующие вещества:
Метформина гидрохлорид 1000 мг +саксаглиптин 5 мг
Ядро таблетки:
Метформина гидрохлорид в смеси с0,5% магния стеарата 1005,0 мг (1000,0 мг метформина гидрохлорида + 5,0 мгмагния стеарата), кармеллоза натрия 50,0 мг, гипромеллоза 2208 393,0 мг, магниястеарат 2,0 мг;
Первый слой оболочечного покрытия(защитный):
Опадрай II белый (% м/м) 130,5 мг[спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00%, титана диоксид 25,00%,макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%], 1 М раствор хлористоводородной кислоты доpH 2,0±0,3*;
Второй слой оболочечного покрытия(активный):
Саксаглиптин 5,0 мг, Опадрай IIбелый 20,0 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до pH 2,0±0,3*;
Пленочная оболочка (третий слойоболочечного покрытия (цветной)):
Опадрай II розовый (% м/м) 48. 0мг [спирт поливиниловый частично гидролизованный 40,00%, титана диоксид 24,25%,макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%, краситель оксид железа красный 0,75%], 1 Мраствор хлористоводородной кислоты до pH 2,0±0,3*;
Чернила для нанесения надписи:
чернила Опакод синий** (% м/м)0,03 мг [индигокармина алюминиевый лак 16,00%, шеллак ~45% (20%этерифицированный) в этаноле 55,40%, бутанол 15,00%, пропиленгликоль 10,50%,изопропанол 3,00%, 28% раствор аммония гидроксида 0,10%].
* В случае необходимости длядоведения pH может использоваться 1 М раствор натрия гидроксида.
** При необходимости спиртизопропанол добавляют к чернилам во время процесса нанесения надписи. Следовыеколичества индигокармина алюминиевого лака и шеллака остаются на таблетках принанесении надписи. Растворители, входящие в состав чернил, удаляются в процессепроизводства во время высушивания.
Описание
Таблетки 1000 мг + 2,5 мг:
Капсуловидные двояковыпуклыетаблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до светло-желтогоцвета, с надписями «2,5/1000» на одной стороне и «4222» на другой стороне,нанесенными синими чернилами.
Таблетки 500 мг + 5 мг:
Капсуловидные двояковыпуклыетаблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого до коричневогоцвета, с надписями «5/500» на одной стороне и «4221» на другой стороне,нанесеными синими чернилами.
Таблетки 1000 мг + 5 мг:
Капсуловидные двояковыпуклыетаблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписями «5/1000» наодной стороне и «4223» на другой стороне, нанесенными синими чернилами.
Фармакодинамика
Механизм действия
Комбоглиз Пролонг®объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действиядля улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа(СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин,представитель класса бигуанидов.
Саксаглиптин
В ответ на прием пищи из тонкойкишки в кровоток высвобождаются гормоны-инкретины, такие как глюкагоноподобныйпептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоныспособствуют высвобождению инсулина из бета-клеток поджелудочной железы,зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 втечение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона вальфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. Упациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина наГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшаетинактивацию гормонов-инкретинов, тем самым, повышая их концентрации в кровотокеи приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.
Метформин
Метформин являетсягипогликемическим препаратом, который улучшает толерантность к глюкозе упациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы вкишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическоепоглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины,метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кромеособых ситуаций, см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»), игиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается безизменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течениедня могут понижаться.
Клиническая эффективность ибезопасность
Саксаглиптин
В двойных слепыхрандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапиюсаксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.
Сердечно-сосудистые исходы
В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистыхисходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изученысердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов сподтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента смножественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями6,5% <=HbAlc <12%. Пациенты былирандомизированы в две группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) илиплацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого регионатерапии, направленной на контроль гликозилированного гемоглобина и факторовсердечно-сосудистого риска.
Было показано, что саксаглиптинне увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ,нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению сплацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск [OP] 1,00; 95% доверительныйинтервал [ДИ] 0,89, 1,12).
Также было показано, чтодобавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированнойконечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда,нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу хронической сердечнойнедостаточности, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарныхартерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94, 1,11). Общая смертностьбыла сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96,1,27).
В исследовании было отмеченоувеличение частоты госпитализации по поводу хронической сердечнойнедостаточности в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению сгруппой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью(то есть без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95%ДИ 1,07, 1,51; Р=0,007). У пациентов с хронической сердечной недостаточностьюили почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не было отмечено болеевысокой частоты первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общейсмертности по сравнению с группой плацебо.
В группе саксаглиптина динамиказначения HbAlc была достоверно болеевыраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbAlc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина вгруппе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов,чем в группе плацебо.
Фармакокинетика
Саксаглиптин
Фармакокинетика саксаглиптина иего активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровыхдобровольцев и у пациентов с СД2. Значения максимальной концентрации (Сmах) и площадь под кривой«концентрация-время» (AUC) саксаглиптина и его активногометаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровымидобровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основногометаболита составили 78 нгxч/мли 214 нгxч/мл, а значения Сmax в плазме — 24 нг/мл и 47 нг/млсоответственно. Средняя вариабельность AUC и Сmaxсаксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%.
При повторном применениипрепарата один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляциисаксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренсасаксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении втечение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 мг до 400 мг саксаглиптина.
Метформин
Сmax метформина модифицированноговысвобождения достигается в среднем за 7 часов. Степень абсорбции метформина изтаблеток модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% приприеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и Сmaxметформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорциональнодозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформинмодифицированного высвобождения не накапливался в плазме. Метформин выделяетсяв неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.
Всасывание
Саксаглиптин
После приема внутрь всасываетсяне менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенноговлияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи свысоким содержанием жиров не оказывал влияния на Сmax саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% посравнению с приемом натощак. Время достижения Сmax (Тmax) для саксаглиптина увеличивалосьприблизительно на 0,5 ч при приеме препарата вместе с пищей по сравнению сприемом натощак. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми.
Метформин
После однократного приема внутрьметформина модифицированного высвобождения Сmax достигается в среднем через 7часов, в диапазоне от 4 до 8 часов. AUCи Сmax метформина модифицированноговысвобождения увеличивались непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500до 2000 мг. Максимальные концентрации препарата в плазме крови составляют 0,6,1,1, 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз всутки, соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблетокметформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% приприеме во время еды, прием пищи не влиял на Сmax и Тmax метформина. Пища с низким ивысоким содержанием жиров оказывала одинаковое влияние на параметрыфармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.
Распределение
Саксаглиптин
Связывание саксаглиптина и егоосновного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можнопредположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового составасыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, небудет подвержено значительным изменениям.
Метформин
Не проводились исследованияраспределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийсяобъем распределения метформина после однократного приема внутрь таблетокметформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил654±358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмыкрови.
Метаболизм
Саксаглиптин
Саксаглиптин метаболизируетсяглавным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 3А4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита,ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чему саксаглиптина.
Метформин
Исследования с однократнымвнутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, чтометформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму впечени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.
Выведение
Саксаглиптин
Саксаглиптин выводится почками ичерез кишечник. После однократного приема дозы 50 мг меченного 14С-саксаглиптина24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в видеосновного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче,соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренссаксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковойфильтрации — примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс былсопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общейрадиоактивности было обнаружено в фекалиях.
Метформин
Почечный клиренс примерно в 3,5раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцеваясекреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрьпримерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24часов, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2 часа. В кровипериод полувыведения составляет примерно 17,6 часов, следовательно,эритроцитарная масса может быть частью распределения.
Фармакокинетика в особыхклинических ситуациях
Почечная недостаточность
Не рекомендуется применятьКомбоглиз Пролонг® у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Саксаглиптин
У пациентов с легкой степеньюпочечной недостаточности значения AUCсаксаглиптина и его активного метаболита были на 20% и 70% (соответственно)выше, чем значения AUC у пациентов с нормальнойфункцией почек. Так как такое повышение значения не считается клиническизначимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкойстепенью почечной недостаточности.
Метформин
У пациентов с нарушением функциипочек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы икрови удлиняется и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК.
Печеночная недостаточность
Саксаглиптин
У пациентов с легким, умеренным итяжелым нарушением функции печени не было выявлено клинически значимыхизменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекции дозы длятаких пациентов не требуется.
Метформин
Не проводилисьфармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночнойнедостаточностью.
Пожилые пациенты
Саксаглиптин
У пациентов 65–80 лет не быловыявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптинапо сравнению с пациентами более молодого возраста (18–40 лет), поэтомукоррекции дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако, следует учитывать, чтоу этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек (см. разделы«Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Метформин
Ограниченные данныеконтролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилыхдобровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформинапонижается, период полувыведения увеличивается, а Сmax повышается по сравнению созначениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным,изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста, восновном, обусловлено изменением функции почек.
Не следует назначать КомбоглизПролонг® пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда порезультатам измерения КК подтверждена нормальная функция почек.
Дети
Саксаглиптин
Не проводились исследованияфармакокинетики саксаглиптина у детей.
Метформин
Не проводилось исследованийфармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.
Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа всочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемическогоконтроля в качестве:
- монотерапии;
- добавления ктерапии препаратами инсулина, производными сульфонилмочевины.
Cпособ применения и дозы
Внутрь, один раз в сутки во времяужина. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и неразламывая.
Дозу следует подбиратьиндивидуально.
Обычно при терапиикомбинированным препаратом, содержащим саксаглиптин и метформин, дозасаксаглиптина составляет 5 мг один раз в сутки. Рекомендуемой начальной дозойметформина модифицированного высвобождения является 500 мг один раз в сутки, ееможно повысить до 2000 мг один раз в сутки, что обеспечивается приемомтаблеток 1000 мг + 2,5 мг, принятых 1 раз в сутки. Дозу метформина повышают постепенно,чтобы уменьшить риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированноговысвобождения 2000 мг.
Не проводилось специальныхисследований безопасности и эффективности препарата Комбоглиз Пролонг® упациентов, ранее получавших другие гипогликемические средства и переведенных напрепарат Комбоглиз Пролонг®. Вносить изменения в терапию СД2 следуетс осторожностью и при соответствующем контроле концентрации глюкозы в крови.
Комбинированная терапия спрепаратами инсулина или препаратами, повышающимисекрецию инсулина (производными сульфонилмочевины)
С целью снижения рискагипогликемии при применении препарата Комбоглиз Пролонг® вкомбинации с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрециюинсулина (производными сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозыпрепаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.
Совместное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5
При совместном применении смощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (например, кетоконазол,атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир,ритонавир, саквинавир и телитромицин) доза саксаглиптина должна составлять 2,5мг один раз в сутки.
Неактивные ингредиенты препаратаКомбоглиз Пролонг® могут выводиться через кишечник в виде мягкой,влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.
Применение у особых групппациентов
Пациенты пожилого возраста
Так как саксаглиптин и метформинчастично выводятся почками, а у пожилых пациентов вероятно снижение функциипочек, то следует с осторожностью применять препарат Комбоглиз Пролонг®у пожилых людей.
Саксаглиптин
Не отмечено различий в безопасностиили эффективности препарата у пациентов в возрасте >=65 лет, >=75 лети пациентов молодого возраста.
Метформин
Контролируемые клиническиеисследования метформина не включали достаточного количества пожилых пациентовдля определения различий в ответе на терапию по сравнению с пациентами молодоговозраста, хотя клинический опыт не установил различий в ответе у пожилых ипациентов молодого возраста. Как известно, метформин в значительной степенивыводится почками, и поэтому существует риск развития серьёзных нежелательныхявлений у пациентов с почечной недостаточностью. Препарат Комбоглиз Пролонг®следует назначать только пациентам с нормальной функцией почек. Начальные иподдерживающие дозы метформина должны назначаться пациентам пожилого возраста сучетом возможного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должнапроводиться после внимательной оценки функции почек.
Дети
Безопасность и эффективностьприменения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Применение при беременности и кормлении грудью
В связи с тем, что применениепрепарата Комбоглиз Пролонг® в период беременности не изучено, неследует назначать препарат в период беременности.
Неизвестно, проникает лисаксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможностьпроникновения препарата Комбоглиз Пролонг® в грудное молоко,применение препарата в период лактации противопоказано.
Противопоказания
- Повышеннаяиндивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата;
- Серьезныереакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) кингибиторам ДПП-4;
- Сахарныйдиабет 1 типа (применение не изучено);
- Врожденныенепереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактознаямальабсорбция;
- Беременность,грудное вскармливание;
- Возраст до 18лет (безопасность и эффективность не изучены);
- Нарушенияфункции почек (сывороточный креатинин >=1,5 мг/дл [мужчины], >=1,4 мг/дл[женщины] или снижен клиренс креатинина), в том числе обусловленные остройсердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда исептицемией;
- Острыезаболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек:дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания,состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции мочевыделительной системы,бронхолегочные заболевания);
- Острый илихронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комойили без комы;
- Клиническивыраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привестик развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечнаянедостаточность, острый инфаркт миокарда);
- Серьезныехирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
- Нарушенияфункции печени;
- Хроническийалкоголизм и острое отравление этанолом;
- Лактоацидоз(в т. ч. в анамнезе);
- Период неменее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных илирентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств;
- Соблюдениегипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).
С осторожностью
У лиц в возрасте старше 60 лет,выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развитиялактоацидоза); у пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемомпрепарата и повышенным риском развития панкреатита не установлена); у пациентовс сердечной недостаточностью в анамнезе; у пациентов с почечнойнедостаточностью средней и тяжелой степени в анамнезе.
Побочные действия
Нежелательные реакции висследованиях контроля гликемии при применении саксаглиптина в монотерапии ипри добавлении к другим препаратам
Саксаглиптин
В Таблице 1 представленынежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований (внезависимости от оценки исследователем причинной связи) у >=5% пациентов,получавших саксаглиптин 5 мг, и с большей частотой, чем в группе плацебо, поданным объединенного анализа 24-недельных исследований.
Таблица 1. Нежелательные явления
| Количество (%) пациентов | |
Саксаглиптин 5 мг N=882 | Плацебо N=799 | |
Инфекции верхних дыхательных путей | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Инфекции мочевыводящих путей | 60 (6,8) | 49 (6,1) |
Головная боль | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
5 плацебоконтролируемыхисследований, включенных в этот анализ, представляют собой два исследованиямонотерапии и по одному исследованию комбинированной терапии с добавлениемсаксаглиптина к метформину, тиазолидиндионам или глибенкламиду.
У пациентов, принимавшихсаксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственнымнежелательным явлением, отмеченным с частотой >=5% и развивавшимся чаще,чем в группе плацебо.
По данным этого же объединенногоанализа, нежелательные явления, отмеченные у >=2% пациентов, принимавшихсаксаглиптин в дозе 2,5 мг или саксаглиптин в дозе 5 мг, и развивавшиеся на>=1% чаще, чем в группе плацебо, включали синусит (2,9% и 2,6% посравнению с 1,6%, соответственно), боль в животе (2,4% и 1,7% по сравнению с0,5%), гастроэнтерит (1,9% и 2,3% по сравнению с 0,9%) и рвоту (2,2% и 2,3% посравнению с 1,3%).
Частота развития переломовсоставила 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет, соответственно, при приемесаксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Частотапереломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показалинежелательного влияния саксаглиптина на костную ткань.
В ходе клинической программынаблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическаятромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемомсаксаглиптина не известна.
В исследовании саксаглиптина вкачестве добавления к препаратам инсулина частота развития нежелательныхявлений, включая серьезные и приводившие к отмене препарата, была сопоставима вгруппах саксаглиптина и плацебо, за исключением случаев подтвержденнойгипогликемии.
Нежелательные явления, связанные с совместным приемомсаксаглиптина и метформина при лечении пациентов с СД2, ранее не получавшихтерапии, в исследованиях контроля гликемии
Саксаглиптин
В Таблице 2 представленынежелательные явления, отмеченные (вне зависимости от оценки исследователемпричинной связи) у >=5% пациентов, участвовавших в дополнительном 24-недельном,с активным контролем исследовании совместного применения саксаглиптина иметформина у пациентов, ранее не получавших терапии.
Таблица 2. Нежелательные явления
| Количество (%) пациентов | |
Саксаглиптин 5 мг + метформин* N=320 | Метформин* N=328 | |
Головная боль | 24 (7,5) | 17(5,2) |
Назофарингит | 22 (6,9) | 13(4,0) |
* Начальную дозу метформина 500мг/сутки повышали до максимальной дозировки 2000 мг/сутки.
У пациентов, получавшихсаксаглиптин дополнительно к терапии метформином или в
виде изначальной комбинированнойтерапии, диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением,которое развилось у >=5% пациентов в любой группе. Частота развития диареисоставила 9. 9%, 5,8% и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мги плацебо, соответственно, в исследовании добавления саксаглиптина кметформину; частота развития диареи составила 6,9% и 7,3% в группекомбинированной терапии саксаглиптином 5 мг и метформином и группе монотерапииметформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.
Гипогликемия
Саксаглиптин
Сведения о гипогликемии какнежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; нетребовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развитиягипогликемии при применении саксаглиптина 2,5 мг, саксаглиптина 5 мг и плацебо (всев виде монотерапии) составила 4%, 5,6% и 4,1%, соответственно, и 7,8%, 5,8% и5%, соответственно, при добавлении метформина. Частота развития гипогликемиисоставила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавшихсаксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов намонотерапии метформином.
В исследовании саксаглиптина вкачестве добавления к препаратам инсулина общая частота развития гипогликемиисоставила 18,4% в группе саксаглиптина 5 мг и 19,9% в группе плацебо, при этомчастота подтвержденных эпизодов гипогликемии, сопровождаемых симптомами,составила 5,3% и 3,3%, соответственно. На фоне инсулинотерапии в комбинации сметформином частота подтвержденных эпизодов гипогликемии, сопровождаемыхсимптомами, составила 4,8% в группе саксаглиптина и 1,9% в группе плацебо.
В исследовании саксаглиптина вкачестве добавления к метформину и производным сульфонилмочевины общая частотаразвития гипогликемии составила 10,1% у пациентов, получавших саксаглиптин 5мг, и 6,3% у пациентов, получавших плацебо, частота подтвержденных случаевгипогликемии составила 1,6% и 0%, соответственно.
Реакциигиперчувствительности
Саксаглиптин
В ходе анализа пяти объединенныхисследований нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью (такие каккрапивница и отек лица) отмечены у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, получавшихсаксаглиптин в дозе 2,5 мг, саксаглиптин в дозе 5 мг и плацебо, соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавшихсаксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни пациентов. Вэтом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, былисключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отекалица.
Показателифизиологических функции
Саксаглиптин
У пациентов, получавшихсаксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявленоклинически значимых изменений показателей физиологических функций.
Монотерапия
Метформин
В ходе плацебоконтролируемыхисследований наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными у >=5%пациентов, получавших метформин модифицированного высвобождения, и развившимисячаще, чем в плацебо группе, были диарея и тошнота/рвота.
Нежелательные реакциисаксаглиптина в исследовании SAVOR
В исследовании SAVOR 8240 пациентов получалисаксаглиптин в дозе 2,5 мг или 5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получалиплацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов влечении составила 1,8 лет. У 3698 пациентов (45%) длительность терапиисаксаглиптином составила 2–3 года.
Общая частота нежелательныхявлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших саксаглиптин(72,5%), была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо(72,2%). Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима упациентов, принимавших саксаглиптин (4,9%) и плацебо (5%).
В исследовании SAVOR оценивалось влияниесаксаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Было показано, чтодобавление саксаглиптина к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистыхосложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфарктмиокарда, нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с СД2 по сравнению сплацебо (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89, 1,12; Р <0,001 для гипотезы сопоставимостисаксаглиптина и плацебо).
Частота панкреатита,подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% вгруппах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов.
Частота реакцийгиперчувствительности составила 1,1% в группах саксаглиптина и плацебо.
Гипогликемия
Общая частота случаевгипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группесаксаглиптина и 14,8% в группе плацебо. Доля пациентов, у которых на фонетерапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощитретьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо(2,1% и 1,6%, соответственно).
Повышенный риск гипогликемии вцелом, а также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина, главным образом,отмечен у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, но не у пациентов,получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии.
Повышенный риск гипогликемии вцелом, а также тяжелой гипогликемии, главным образом, отмечен у пациентов сисходным значением HbAlc <7%.
Постмаркетинговое применение
В ходе постмаркетинговогоприменения саксаглиптина зарегистрированы следующие нежелательные реакции:острый панкреатит, артралгия и реакции гиперчувствительности, включаяанафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. За периодпостмаркетингового наблюдения также были выявлены следующие нежелательныереакции: головокружение, астения (слабость), диспепсия (изжога). Достовернооценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщенияполучены спонтанно, от популяции неустановленного размера (см. разделы«Противопоказания» и «Особые указания»).
Лабораторные исследования
Абсолютное число лимфоцитов
Саксаглиптин
При применении саксаглиптинанаблюдалось дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. Прианализе объединенных данных пяти 24-недельных, плацебоконтролируемыхисследований отмечено среднее снижение примерно на 100 и 120 клеток/мклабсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200клеток/мкл при применении саксаглиптинав дозе 5 мг и 10 мг, соответственно, по сравнению с плацебо. Подобныйэффект наблюдался при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в исходной комбинации сметформином по сравнению с монотерапией метформином. Не выявлено различий междутерапией саксаглиптином в дозе 2,5 мг и плацебо. Доля пациентов, у которыхчисло лимфоцитов было <=750 клеток/мкл, составила 0,5%, 1,5%, 1,4%, и 0,4%в группах терапии саксаглиптином в дозе 2,5 мг, в дозе 5 мг, в дозе 10 мг иплацебо, соответственно. У большинства пациентов при повторном применениисаксаглиптина не наблюдалось рецидива, хотя у некоторых пациентов числолимфоцитов повторно понижалось при возобновлении терапии саксаглиптином, чтопривело к отмене саксаглиптина. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалоськлиническими проявлениями.
В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов вгруппе саксаглиптина отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо — у 0,4%пациентов.
Причины снижения числа лимфоцитовпри терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестны. В случае развитиянеобычной или длительной инфекции необходимо измерить число лимфоцитов. Неизвестно влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов с отклонениямив количестве лимфоцитов (например, вирус иммунодефицита человека).
Тромбоциты
Саксаглиптин
Саксаглиптин не оказывалклинически значимого или последовательного влияния на количество тромбоцитов входе шести двойных слепых, контролируемых клинических исследований безопасностии эффективности.
Концентрация витамина В12
В контролируемых клиническихисследованиях метформина длительностью 29 недель примерно у 7% пациентовнаблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В12 до субнормальных значений безклинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождаетсяразвитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина илидополнительного приема витамина В12.
Передозировка
Саксаглиптин
При длительном приеме препарата вдозах, до 80 раз превышающих рекомендованные, симптомов интоксикации неописано.
В случае передозировки следуетприменять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболитвыводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения: 23% дозы за4 ч).
Метформин
Зарегистрированы случаипередозировки метформина, в том числе прием более 50 г. Примерно в 10% случаевразвивалась гипогликемия, но ее причинная связь с метформином не установлена. В32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин.
Взаимодействие
Саксаглиптин
Метаболизм саксаглиптинапреимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р450 3А4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основнойметаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 и не индуцируютизоферменты CYP1A2, 2В6, 2С9, и ЗА4. Поэтому не ожидается влияниясаксаглиптина на метаболический клиренс препаратов, в метаболизме которыхучаствуют указанные изоферменты, при их совместном применении. Саксаглиптин неявляется значимым ингибитором или индуктором P-gp.
Метформин
Некоторые препараты усиливаютгипергликемию (тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины,препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральныеконтрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы«медленных» кальциевых каналов и изониазид). При назначении или отмене такихпрепаратов у пациента, принимающего Комбоглиз Пролонг®, следуеттщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Степень связывания метформинас белками плазмы крови невелика, поэтому маловероятно, что он будет вступать вовзаимодействие с препаратами, в значительной степени связывающимися с белкамиплазмы, такими как салицилаты, сульфонамиды, хлорамфеникол и пробенецид (вотличие от производных сульфонилмочевины, которые в значительной степенисвязываются с белками сыворотки крови).
Индукторы изоферментов CYP3A4/5
Саксаглиптин
Рифампицин существенно понижаетэкспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение24-часового интервала терапии.
Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5
Саксаглиптин
Дилтиазем усиливает эффектсаксаглиптина при совместном применении. Увеличение концентрации саксаглиптинав плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина,флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозусаксаглиптина корректировать не рекомендуется.
Кетоконазол значительно повышаетконцентрацию саксаглиптина в плазме. Подобное значимое увеличение концентрациисаксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других мощных ингибиторовизоферментов CYP3A4/5 (например, атазанавир, кларитромицин, индинавир,итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). Присовместном применении с мощным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг.
Катионные препараты
Метформин
Катионные препараты (например, амилорид,дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен,триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет клубочковойфильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином,конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходеисследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина соднократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформинаи циметидина при приеме внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60%повышение максимальной концентрации метформина в плазме и цельной крови и 40%увеличение AUC метформина в плазме и цельнойкрови. В ходе исследования с однократным приемом препарата не отмеченоизменения периода полувыведения. Метформин не влияет на параметрыфармакокинетики циметидина. Рекомендуется вести тщательное наблюдение запациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающихкатионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечныхканальцев.
Глибенкламид
Метформин
В ходе исследованиявзаимодействия с однократным приемом препарата у пациентов с СД2 совместноеприменение метформина и глибенкламида не влияет на параметры фармакокинетикиили фармакодинамики.
Фуросемид
Метформин
В ходе исследования лекарственноговзаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата,проведенного на здоровых добровольцах, выявлено их фармакокинетическоевзаимодействие. Фуросемид повышает Сmax метформина в плазме и крови на22% и AUC в крови на 15% без существенногоизменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином Сmax и AUC фуросемида понижаются на 31% и 12%, соответственно,а период полувыведения уменьшается на 32% без заметного изменения почечногоклиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина ифуросемида при совместном длительном применении.
Нифедипин
Метформин
В ходе исследованиялекарственного взаимодействия метформина и нифедипина с однократным приемомпрепарата, проведенного с участием здоровых добровольцев, нифедипин повышает Сmax метформина в плазме на 20% и AUC на 9%, и увеличивает выведение почками. Тmax и период полувыведения неизменялись. Нифедипин увеличивает абсорбцию метформина. Метформин практическине оказывает воздействия на фармакокинетику нифедипина.
Саксаглиптин и метформин
Совместное применение однократныхдоз саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг) не оказывает значимоговлияния на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у здоровыхдобровольцев.
Не проводились специальныефармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с применениемпрепарата Комбоглиз Пролонг®, хотя такие исследования были проведеныс его отдельными компонентами: саксаглиптином и метформином.
Влияние других препаратов на саксаглиптин
Глибенкламид: Совместное однократноеприменение саксаглиптина (10 мг) и глибенкламида (5 мг), субстрата изофермента CYP2C9, повышало Сmax саксаглиптина на 8%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Пиоглитазон: Совместное повторное применениесаксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и пиоглитазона (45 мг), субстратаизофермента CYP2C8 (сильного) и CYP3A4 (слабого), не влияет напараметры фармакокинетики саксаглиптина.
Дигоксин: Совместное повторное применениесаксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и дигоксина (0,25 мг), субстратаР-гликопротеина, не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.
Симвастатин: Совместное повторное применениесаксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и симвастатина (40 мг), субстратаизоферментов CYP3A4/5, повышало Сmax саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Дилтиазем: Совместное однократноеприменение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг пролонгированнаялекарственная форма в равновесном состоянии), умеренного ингибитораизоферментов CYP3A4/5, повышает Сmax саксаглиптина на 63%, a AUC — в 2,1 раза. Это сопровождаетсясоответствующим уменьшением Сmaxи AUC активного метаболита на 44% и36%, соответственно.
Кетоконазол: Совместное применениеоднократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 часовв равновесном состоянии), повышает Сmax и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз, соответственно. Этосопровождается соответствующим уменьшением Сmax и AUC активного метаболита на 96% и 90%, соответственно.
Рифампицин: Совместное применениеоднократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг один раз в сутки в равновесномсостоянии) понижает Сmax и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно, ссоответствующим увеличением Сmax(39%), но без существенного изменения AUCактивного метаболита.
Омепразол: Совместное многократноеприменение саксаглиптина в дозе 10 мг один раз в сутки и омепразола в дозе 40мг, субстрата изофермента CYP2C19 (сильного) и изофермента CYP3A4 (слабого), ингибитораизофермента CYP2C19 и индуктора MRP-3, не влияет на фармакокинетику саксаглиптина.
Алюминия гидроксид + магниягидроксид + симетикон: Совместное применение однократных доз саксаглиптина (10мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид(2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает Сmax саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Фамотидин: Прием однократных дозсаксаглиптина (10 мг) через 3 часа после однократной дозы фамотидина (40 мг),ингибитора hOCT-1, hOCT-2 и hOCT-3, увеличивает Сmax саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Особые указания
Лактоацидоз
Лактоацидоз — это редкое,серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результатекумуляции метформина во время терапии препаратом Комбоглиз Пролонг®. При развитии лактоацидоза вследствие приема метформина его концентрация вплазме крови превышает 5 мкг/мл.
У пациентов с сахарным диабетомлактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в томчисле вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек,особенно при приеме нескольких препаратов. У пациентов с сердечнойнедостаточностью, в частности, у пациентов с нестабильной стенокардией или остройсердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существуетповышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличиваетсяпропорционально степени почечной недостаточности и возрасту пациента. Следуетпроводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающихметформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилыхпациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформинпациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по даннымКК), так как эти пациенты более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того,необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний,сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточностьможет существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначатьметформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболеванияпечени.
Начало развития лактоацидозачасто протекает незаметно и сопровождается неспецифическими симптомами, такимикак недомогание, миалгия, дыхательная недостаточность, повышенная сонливость,боль и дискомфорт в животе. Может отмечаться гипотермия, гипотония ирезистентная брадиаритмия. Пациент должен немедленно сообщать обо всех указанныхсимптомах врачу. При обнаружении таких симптомов терапию метформином следуетотменить, проводить мониторинг сывороточных электролитов, кетоновых тел,глюкозы крови, и, если показано, pH крови, концентрации лактата и концентрацииметформина в крови. Желудочно-кишечные симптомы, развивающиеся на позднейстадии терапии метформином, могут быть вызваны лактоацидозом или другимзаболеванием.
Концентрация лактата в плазмевенозной крови натощак, превышающая верхнюю границу нормы, но ниже 5 ммоль/л, упациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитиелактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими какнекомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка.
Наличие лактоацидоза следуетпроверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом безпризнаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактоацидоз требует лечения вусловиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин,следует немедленно прекратить прием препарата и безотлагательно начатьпроведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начатьдиализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина.
Как известно, алкоголь потенцируетэффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развитиялактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время приемапрепарата Комбоглиз Пролонг®.
Печеночная недостаточность
Применение препарата КомбоглизПролонг® противопоказано у пациентов с клиническими и лабораторнымипризнаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза.
Оценка функции почек
До начала терапии препаратомКомбоглиз Пролонг® и, как минимум, ежегодно впоследствии необходимопроверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почекследует чаще оценивать функцию почек (как минимум, 2–4 раза в год) и прекращатьтерапию препаратом Комбоглиз Пролонг® при появлении признаковпочечной недостаточности.
Хирургические процедуры
Следует временно приостановитьприем препарата Комбоглиз Пролонг® перед любой хирургическойпроцедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пищи ижидкости), и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будетспособен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.
Изменение в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемымСД2
У пациента с СД2, который ранеехорошо контролировался на терапии препаратом Комбоглиз Пролонг®, и укоторого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилосьзаболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленнооценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включатьопределение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, еслипоказано, pH крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развиласьлюбая форма ацидоза, следует немедленно отменить препарат Комбоглиз Пролонг®и назначить другой гипогликемический препарат.
Применение препаратов, которые могут вызватьгипогликемию
Саксаглиптин
Производные сульфонилмочевины иинсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для уменьшения риска гипогликемиипри одновременном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозыпроизводных сульфонилмочевины или инсулина.
Метформин
Гипогликемия не развивается упациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развитьсяпри недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка некомпенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другимигипогликемическими препаратами (такими как производные сульфонилмочевины иинсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты ипациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза, или алкогольнойинтоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилыхлюдей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемииможет быть затруднена.
Сопутствующая терапия, оказывающая влияние на функциюпочек или распределение метформина
Следует с осторожностью применятьсопутствующие препараты (такие как катионные препараты, выводящиеся путемсекреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек,привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределениеметформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Радиологические исследования свнутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ
При проведении радиологическихисследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществвыявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитиемлактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которымзапланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапиюпрепаратом Комбоглиз Пролонг® до выполнения такой процедуры,воздержаться от приема препарата в течение 48 ч после процедуры и возобновитьтерапию только после подтверждения нормальной функции почек.
Гипоксические состояния
Сердечно-сосудистый коллапс (шок)любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокардаи другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызватьпреренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменитьтерапию препаратом Комбоглиз Пролонг®.
Изменение концентрации глюкозы в крови
Лихорадка, травма, инфекция,хирургическое вмешательство могут приводить к изменению концентрации глюкозы вкрови, которую ранее удавалось контролировать с помощью препарата КомбоглизПролонг®. В этих случаях может потребоваться временная отменатерапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрацииглюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение препаратомКомбоглиз Пролонг® можно возобновить.
Реакции и гиперчувствительности
В ходе постмаркетинговогоприменения саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности,включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии серьезной реакциигиперчувствительности следует прекратить применение препарата, оценить другиевозможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарногодиабета (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).
Панкреатит
В рамках постмаркетинговогоприменения саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острогопанкреатита. Пациенты, принимающие препарат Комбоглиз Пролонг®,должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита:продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитиепанкреатита следует прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг®(см. разделы «С осторожностью» и «Побочное действие»).
Частота панкреатита висследовании SAVOR, подтвержденного в соответствиис протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо впопуляции всех рандомизированных пациентов.
Пациенты пожилого возраста
Из 16492 пациентов,рандомизированных в исследовании SAVOR,8561 пациент (51,9%) был в возрасте 65 лет и старше, и 2330 пациентов (14,1%)были в возрасте 75 лет и старше. Из них 4290 пациентов в возрасте 65 лет истарше и 1169 пациентов в возрасте 75 лет и старше получали саксаглиптин.
По данным клиническихисследований, показатели эффективности и безопасности у пациентов в возрасте 65лет и старше, 75 лет и старше не отличались от аналогичных показателей упациентов более молодого возраста.
Сердечная недостаточность
В исследовании SAVOR было отмечено увеличение частотыгоспитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина посравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь неустановлена. Следует соблюдать осторожность при применении препарата КомбоглизПролонг® у пациентов с факторами риска развития сердечнойнедостаточности, такими как сердечная недостаточность или почечнаянедостаточность средней и тяжелой степени в анамнезе. Пациенты должны бытьпроинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности инеобходимости немедленно сообщать о таких симптомах (см. раздел«Фармакодинамика», Клиническая эффективность и безопасность).
Артралгия
В постмаркетинговых сообщенияхописана боль в суставах, в том числе сильная, при применении ингибиторов ДПП-4. У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приемапрепарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов привозобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновениесимптомов после начала применения препарата может быть быстрым или отмечатьсяна фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следуетоценить целесообразность продолжения приема препарата в каждом отдельном случае(см. раздел «Побочное действие»).
Пол, расаи этническая принадлежность
Пол, раса и этническаяпринадлежность пациентов не влияют на дозу саксаглиптина. Гипогликемический эффектметформина у мужчин и женщин был сопоставим. Исследования метформина взависимости от расы пациентов не проводились.
Влияние на способность управлятьтранспортными средствами и другими механизмами
Исследований по изучению влияниясаксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмамине проводилось.
Следует учитывать, чтосаксаглиптин может вызывать головную боль.
Форма выпуска
Таблетки с модифицированнымвысвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 2,5 мг
По 7 таблеток в блистер из фольгиалюминиевой; по 4 или по 8 блистеров с инструкцией по применению в картоннуюпачку с контролем первого вскрытия.
Таблетки с модифицированнымвысвобождением, покрытые пленочной оболочкой 500 мг + 5мг
По 7 таблеток в блистер из фольгиалюминиевой; по 4 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку сконтролем первого вскрытия.
Таблетки с модифицированнымвысвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 5мг
По 7 таблеток в блистер из фольгиалюминиевой; по 4 блистера с инструкцией по применению в картонную пачку сконтролем первого вскрытия.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Информация о производителе
Наименование и юридический адресдержателя (владельца) регистрационного удостоверения
АстраЗенека ЮК Лимитед,Великобритания
1 Френсис Крик Авеню, КембриджБиомедикал Кампус, Кембридж, Великобритания СВ2 ОАА
AstraZeneca UKLimited, United Kingdom
1 Francis CrickAvenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, United Kingdom CB2
Производитель, фасовщик(первичная упаковка), упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка),выпускающий контроль качества
АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП,США
4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон,Индиана, 47620, США
AstraZenecaPharmaceuticals LP, USA
4601 Highway 62 East,Mount Vernon, Indiana, 47620, USA
Наименование, адрес организации,уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверениялекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий отпотребителя
Представительство АстраЗенека ЮКЛимитед, Великобритания, в г. Москве и ООО АстраЗенека Фармасьютикалз
125284 Москва, ул. Беговая д. 3,стр. 1
Тел. +7 (495) 799 56 99
Факс: +7 (495) 799 56 98